Highschool of the Dead er satt i dagens Japan, og begynner med at planeten blir rammet med en dødelig pandemi som gjør mennesker til zombier, eufemistisk referert til fra hovedkarakterene som "Them" (?? Yatsura?).
Historien følger en rekke videregående studenter (så vel som helsesøster) når de takler en verdensomspennende katastrofal hendelse kalt “Utbruddet”. De må også konfrontere den ytterligere risikoen for sosialt fall, i form av farlige overlevende, og det potensielle forfallet av deres spesielle moralkoder når rollebesetningen prøver å overleve zombie-apokalypsen. Begynnelsen i HS flyr elevene til byen på stedet der de må takle elevene sine og en farget lærer. De får både en hund og en liten jente, og vurderer for overlevende i husene sine. Etterpå tar de endelig vei til en barneskole som angivelig er en sikker sone, går gjennom en politistasjon og varer i et kjøpesenter.
